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抚翁同书，也就是历史上赫赫有名的帝师翁同龢的哥哥，他尚未到任，庐州城内仅有清军数千，由副都统麟瑞督率驻守，另由新任安徽布政使带勇万人驻守南郊。
其实翁同书到任后，也是枉然。
8月23日晨，太平军两万余人从西、南两个方向直逼城垣。清军未及交锋，即纷纷惊溃。当天中午，太平军即进占庐州城。
太平军再克安徽庐州，清廷上下为之震动。咸丰皇帝大怒，立即任命胜保为钦差大臣，督办安徽军务，所有皖境各军均归其节制。同时，谕令湖广总督官文从沿长江东下的鄂军中分派劲旅，赴援庐州；谕令德兴阿从江北大营中酌拨马步官兵，前往庐州“协剿”。
清廷严令胜保及各路将领务必将庐州收复，否则提头来见。
太平军的主要进攻目标，并非庐州，而是江北大营，因此，未等气势汹汹的清军援兵赶到，陈玉成早已挥军由界牌直趋滁州，于9月中旬抵乌衣一带，与自全椒进抵该处的李秀成部会师。在此之前，吴如孝按约率部自庐州北进，占店埠镇及其东北之梁园，进逼定远，以牵制胜保军。
当时，江北大营统帅德兴阿拥有兵勇一万五千余人，以浦口、江浦之间的陡冈、安定桥、小店一带为重点，分驻于西至江浦石碛桥、高旺，东至瓜洲、三汊河，北至来安、施官集的广大地区内，绵延二百余里；长江内则有水师巡船往来游弋，以资接应。
战前，德兴阿得意地说：“各路马步兵勇，或多或少，择要分布，有警则奋勇向前，贼多则添拨援应；海全一军驻扎石佛寺，无论何处紧急，皆可策应。”
德兴阿认为清军攻守都有把握，但作战结果表明，清军的这种分散部署，正好给了太平军以各个击破的极好机会。
李秀成、陈玉成两部太平军会师乌衣之后，众达数万，与江北大营清军相持。
9月26日，德兴阿派出部队由小店进攻乌衣。太平军奋起迎战，大败清军，歼敌三四千人。
9月27日，太平军乘胜向小店发起猛攻，击败由江南大营来援的总兵冯子材部五千人。年轻时的冯子材不牛逼，经常打败仗。冯子材打不过太平军，他率部逃走。
陈玉成部冲破清军陡冈军营，直下浦口，在从九洑洲渡水前来的太平军配合下，再次大败敌军，并将浦口一带的清军营垒全部烧毁。清军见后路被袭，阵势大乱，纷纷夺路而逃。德兴阿先逃六合，后由水路逃往扬州。
陈玉成部随即于9月29日占领江浦。至此，江北大营再次被摧毁，清军前后损兵万余人。太平军攻破江北大营之后，恢复了天京与江北的联系，保障了对天京的物资粮草供应。同时，大大地鼓舞了太平军的士气。
二破江北大营之后，李秀成率部东进，于10月4日占仪征，10月9日占扬州。
清军不战而逃，德兴阿北逃邵伯镇。
10月15日，江南大营帮办军务张国梁率兵六千余人由镇江渡江北援，李秀成认为自己的兵力单薄，于10月21日弃守扬州，继又退出仪征。
在李秀成率部东进的同时，陈玉成率部由浦口北攻六合，由于道员温绍原据城死守，直至10月24日才攻克。
江北大营惨败后，清廷将德兴阿革职，并决定撤去江北大营建制，江北军务由江南大营统帅和春统一节制。咸丰皇帝还急诏曾国藩复出，让湘勇入浙，保东南半壁江山。
曾国藩却表面上派人入浙江，实际上命湘勇主力收复江西，进攻安徽中部。
李秀成闻讯，立即带着罗大纲、周国虞、康禄等将领和部属星夜奔赴枞阳。
枞阳分上下两镇，两镇相距八里地，扼控破岗湖、菜子湖、禧子湖三湖入长江之口，下距安庆水路八十里，是一个军事要镇，李秀成的亲信吴定规带领一万太平军精兵驻扎在这里。
天京内乱之后，李秀成和其他太平天国的将领一样，心情很复杂，感觉前途很迷惘。天京城内血流成河、尸积如山的惨景，在他脑子里的印象太深刻了。每当夜深人静之时，他常常会无端地听到女人的悲号、婴儿的啼哭。他这个出身赤贫，举家投奔天国的年轻人，这时已经三十五岁，他没有石达开那样的勇气和威望，他知道没了天国，自己什么也不是！但留在天京，难免和天王洪秀全家族的人磕磕碰碰，在外带兵打仗反而是更安全的。
是故曾国藩一派人攻打安徽中部，李秀成便向天王洪秀全申请，再次外出抵御湘勇！洪秀全这时身边也没多少能征战的将领，便同意了，让他当主将，抵抗湘勇！